• 碩博初稿查重系統(tǒng) 498.00元/篇
  ? 語種：中文/英文 ? 適用：雜志社投稿，職稱論文? 簡介：碩博初稿檢測（一般習(xí)慣叫做碩博預(yù)審版），論文查重檢測上千萬篇中文文獻(xiàn)，超百萬篇各類獨家文獻(xiàn)，超百萬港澳臺地區(qū)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)過千...

  開始檢測
• 維普論文查重系統(tǒng) 4.00元/千字
  ? 語種：中文,英文? 適用：雜志社投稿，職稱論文? 簡介：學(xué)位論文查重,維普論文查重入口：高校，雜志社指定系統(tǒng)，可檢測期刊發(fā)表，大學(xué)生，碩博等論文。檢測報告支持PDF、網(wǎng)頁格式，...

  開始檢測
• 本科高校內(nèi)部版系統(tǒng) 288.00元/篇
  ? 語種：中文,英文,小語種? 適用：雜志社投稿，職稱論文? 簡介：比定稿版少大學(xué)生聯(lián)合比對庫，其他數(shù)據(jù)庫一致。出結(jié)果快，價格相對低廉，不支持驗證，適合在修改中期使用，定稿推薦PMLC。—...

  開始檢測
• 萬方論文查重系統(tǒng) 4.00元/千字
  ? 語種：中文? 適用：雜志社投稿，職稱論文? 簡介：畢業(yè)論文查重,萬方查重系統(tǒng)，涵蓋期刊、學(xué)位論文、學(xué)術(shù)成果、學(xué)術(shù)會議論文的大型網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫；比肩中國知網(wǎng)的學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫。最多支...

  開始檢測

　　摘   要：環(huán)狀RNA(circRNA）是一種自然存在于生物體內(nèi)，呈共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性非編碼RNA(ncRNA），具有調(diào)控基因表達(dá)的重要生物學(xué)作用。其通過作為微小RNA(miRNA）在環(huán)狀RNA-miRNA-mRNA軸中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)可變剪接以及親本基因表達(dá)。近年來隨著技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了具有獨特生物學(xué)特性的環(huán)狀RNA在臨床疾病預(yù)測、早期干預(yù)及診斷治療等方面具有廣闊的發(fā)展空間，成為近年的研究熱點。但環(huán)狀RNA在婦產(chǎn)科非腫瘤方面研究相對較少，故本文簡要介紹環(huán)狀RNA并對其在人類生殖與妊娠方面非腫瘤相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

　　關(guān)鍵詞：環(huán)狀RNA 生殖 妊娠 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 產(chǎn)前診斷

　　新進(jìn)入人們視野的環(huán)狀RNA廣泛存在于真核細(xì)胞質(zhì)中，是具有調(diào)控基因表達(dá)作用的內(nèi)源性非編碼RNA分子。不同于以線性拼接方式形成的RNA，環(huán)狀RNA呈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，無5′端帽子和3′端尾巴。人們最早從病毒及類病毒中得到對環(huán)狀RNA認(rèn)知[1]，但早期的研究者認(rèn)為環(huán)狀RNA是RNA產(chǎn)生過程中發(fā)生了錯誤的剪接而形成的，無明確的生物學(xué)功能，從而使其未得到重視和充分的研究[2]。隨著近年來高通量測序技術(shù)的發(fā)展，環(huán)狀RNA不斷從各種真核生物細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[3-4]，使人們不斷對其功能進(jìn)行深入研究。因其特殊的生物學(xué)特性，環(huán)狀RNA在疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及早期診斷方面成為近年來的熱點研究項目[5]。目前環(huán)狀RNA在人類生殖與妊娠方面的相關(guān)研究較腫瘤相關(guān)疾病要少的多，因此本文將簡要介紹環(huán)狀RNA的形成、特性及生物學(xué)功能，并重點著眼于環(huán)狀RNA在不孕癥輔助生殖、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion,RSA）、妊娠合并癥及產(chǎn)前診斷中的相關(guān)研究及應(yīng)用前景。

　　1.1 環(huán)狀RNA的形成

　　環(huán)狀RNA的產(chǎn)生機(jī)制及過程尚未徹底明確，其目前主要可分為五類，包括外顯子來源的環(huán)狀RNA(ecircRNAs）、內(nèi)含子來源的環(huán)狀RNA(ElciRNAs）、環(huán)狀基因組間RNA（包括類病毒和丁型肝炎病毒）、RNA加工過程中的環(huán)狀RNA中間產(chǎn)物（tRNA或r RNA加工過程中的中間體）、具有持家基因功能的環(huán)狀RNA(ciRNAs)(RnaseP或某些snoRNA)[6]。在環(huán)狀RNA的形成機(jī)制上，最早由Jeck等[7]提出RNA成環(huán)模型，即套索驅(qū)動環(huán)化和固有配對環(huán)化。環(huán)狀RNA分子主要是由反向拼接形成，即下游外顯子與上游外顯子反方向拼接在一起形成環(huán)狀轉(zhuǎn)錄物。此外，環(huán)狀RNA還有另一種形成模式，即依賴于RNA結(jié)合蛋白。剪接因子Quaking(QKI)[8]和Muscleblind(MBL)[9]，作為連接2個側(cè)翼內(nèi)含子相互靠近的橋梁促進(jìn)環(huán)狀RNA形成。因此推測RNA結(jié)合蛋白在RNA環(huán)化過程中起重要作用，通過互補(bǔ)序列橋梁和抑制典型拼接促進(jìn)環(huán)化。以上為可能性較大的學(xué)說，環(huán)狀RNA具體形成機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實。

　　1.2 環(huán)狀RNA的特征

　　目前發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA的特征包括以下幾個方面。(1)高豐度：與線性mRNA相比，環(huán)狀RNA是分布在人類細(xì)胞中最普遍的分子。(2)穩(wěn)定性：環(huán)狀RNA是共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因此可避免被脫支酶和核酸內(nèi)切酶降解。(3)物種保守性：環(huán)狀RNA在不同物種中具有進(jìn)化過程的高度保守性[10]。(4)環(huán)狀RNA在不同組織及發(fā)育的不同階段具有特異性[11]。(5)環(huán)狀RNA在真核生物中主要分布于細(xì)胞核，且可能在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后過程中調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，ecirc RNA主要分布于細(xì)胞質(zhì)中，可能與miRNA的功能特性有所重疊[12]。(6)某些環(huán)狀RNA包含miRNA拼接位點，可競爭性抑制內(nèi)源性miRNA的調(diào)節(jié)活動[7]。

　　1.3 環(huán)狀RNA的生物學(xué)功能

　　環(huán)狀RNA在真核細(xì)胞中可與多種分子相互作用，其生物學(xué)功能可概括為以下五種：(1)部分環(huán)狀RNA可充當(dāng)miRNA競爭結(jié)合miRNA受體，降低miRNA對靶基因的抑制作用，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)水平[13]。(2)環(huán)狀RNA可與m RNA部分堿基配對，直接調(diào)控m RNA，也可通過特異的RNA-RNA途徑來調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程[14]。(3)環(huán)狀RNA可通過調(diào)節(jié)親本基因的表達(dá)參與生物學(xué)過程的調(diào)控。外顯子來源的ecirc R-NA及內(nèi)含子來源的ElciRNAs主要位于細(xì)胞核內(nèi)，通過聚合酶Ⅱ和小核糖核蛋白相互作用調(diào)控親本基因轉(zhuǎn)錄。(4)環(huán)狀RNA可通過與蛋白結(jié)合抑制蛋白活性、募集蛋白質(zhì)復(fù)合體的組分或調(diào)控蛋白質(zhì)的活性。Du等[15]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA-Foxo3可與細(xì)胞周期依賴激酶2(CDK2）形成復(fù)合體，抑制CDK2對細(xì)胞分裂的促進(jìn)作用，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展。(5)環(huán)狀RNA可翻譯為蛋白質(zhì)。有研究證明[16]，哺乳動物或人類細(xì)胞中的環(huán)狀RNA可以不依賴任何核糖體進(jìn)入位點、Poly A尾或帽子結(jié)構(gòu)，以滾環(huán)式擴(kuò)增，翻譯出足量的蛋白產(chǎn)物。

　　隨著人們生活壓力、環(huán)境污染及飲食安全問題等的加劇，不孕不育的發(fā)病率在逐年上升，生殖醫(yī)學(xué)也隨之蓬勃發(fā)展，但也有許多治療困難或多次移植失敗的病例，為此了解在環(huán)狀RNA領(lǐng)域與人類生殖疾病，如不孕癥、RSA的相關(guān)研究進(jìn)展，從中可能找出提高成功率的方法。不孕癥的定義是夫婦有規(guī)律性生活、未采取任何避孕措施至少1年未受孕。不孕癥的發(fā)生受許多因素影響，這里只簡要介紹在環(huán)狀RNA領(lǐng)域研究較多的不孕癥相關(guān)因素。

　　2.1 環(huán)狀RNA與女性不孕

　　可明確的女性不孕原因較多與環(huán)狀RNA研究相關(guān)的疾病有多囊卵巢綜合征（PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）等。Che等[17]的研究在20例PCOS患者中篩選出與對照組表達(dá)差異明顯的4個環(huán)狀RNA，并發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的microRNA結(jié)合位點與PCOS疾病相關(guān)。Ma等[18]檢測出在PCOS患者的卵丘細(xì)胞中有286個環(huán)狀RNA差異表達(dá)，斯皮爾曼等級相關(guān)（Spearman rank correlation）系數(shù)表明PCOS組中血清睪酮水平與hsa＿circ＿0043533和hsa＿circ＿0097636的表達(dá)成正相關(guān)。分析顯示環(huán)狀RNA可能參與細(xì)胞周期、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂、孕酮介導(dǎo)的卵母細(xì)胞成熟、FOXO信號通路及甘油磷脂代謝等。Zhang等[19]則發(fā)現(xiàn)PCOS組顆粒細(xì)胞中27個顯著差異表達(dá)的環(huán)狀RNA，在涉及炎癥、增殖和與血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，表明這些環(huán)狀RNA參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展，并存在作為PCOS生物標(biāo)志物的可能。

　　EMs是指因內(nèi)膜細(xì)胞種植到子宮腔以外的部位而導(dǎo)致的以痛經(jīng)和不孕為表現(xiàn)的一種婦科疾病，其發(fā)病機(jī)制目前不明。有研究[20]對4對卵巢巧克力囊腫及子宮在位內(nèi)膜檢測，篩選出553個差異表達(dá)的環(huán)狀RNA，涉及9個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與EMs的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Wang等[21]的研究結(jié)果篩選發(fā)現(xiàn)294個環(huán)狀RNA差異表達(dá)，功能分析揭示了它們與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT）信號通路等的調(diào)控相關(guān)，可能是該病發(fā)病機(jī)制及治療靶點之一。還有研究[22]發(fā)現(xiàn)hsa＿circ＿0067301/miR-141-5p/Notch-1軸在EMs的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，提示了EMs發(fā)病機(jī)制的分子基础。臨床輔助生殖中胚胎的反復(fù)移植失敗亦是不容忽視的問題之一，已有研究[23]以環(huán)狀RNA微陣列技術(shù)篩選出反復(fù)植入失敗的女性子宮內(nèi)膜活檢組織中的環(huán)狀RNA表達(dá)譜，結(jié)果表明，有856種環(huán)狀RNA有顯著表達(dá)差異，其中hsa＿circ＿070 616,hsa＿circ＿103716等七種最為明顯，有成為臨床輔助生殖提高移植成功率新標(biāo)志物的價值。

　　此外亦有女性生殖系統(tǒng)結(jié)核等，關(guān)于結(jié)核病與環(huán)狀RNA的研究已有多篇文獻(xiàn)報道[24-26]人外周血單個核細(xì)胞中表達(dá)的hsa＿circ＿0005836、hsa＿circ＿001937等數(shù)個具有生物標(biāo)志物前景的環(huán)狀RNA，但未明確提到女性生殖器結(jié)核，仍需進(jìn)一步研究。

　　2.2 環(huán)狀RNA與男性不育

　　導(dǎo)致男性不育的因素很多，包括先天性的睪丸發(fā)育不良、睪丸炎、輸精管梗阻、睪丸萎縮、免疫性不育、內(nèi)分泌失調(diào)等，除上述因素外，精子畸形、無精、少弱精等更為常見。Dong等[27]通過高通量測序技術(shù)揭示了人類睪丸組織中的環(huán)狀RNA譜，對首次發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生環(huán)狀RNA的1017個宿主基因進(jìn)行基因本體論（gene ontology,GO）分析，結(jié)果顯示，這些基因與精子發(fā)生、精子運動、減數(shù)分裂細(xì)胞周期和受精作用等過程相關(guān)。李穎[28]的研究顯示，約83%精子環(huán)狀RNA為外顯子來源環(huán)狀RNA，而差異表達(dá)的環(huán)狀RNA在精子鞭毛、鞭毛軸絲、甲基轉(zhuǎn)移酶活性等方面富集較多。研究篩選出了hsa＿circ＿MYO9B、hsa＿circ＿WHsci(8）等五條環(huán)狀RNA，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)hsa＿circ＿WHSCI(8）、hsa＿circ＿WHSCI(6）、hsa＿circ＿CAMSAP1三種環(huán)狀RNA在弱精組中的表達(dá)水平顯著上調(diào)。另有學(xué)者[29]研究發(fā)現(xiàn)，DAZ(Deleted in Azoospermia）家族基因中Boule基因上產(chǎn)生的環(huán)狀RNA可能參與調(diào)控Boule的生殖特異表達(dá)，從而影響男性的少弱精癥。環(huán)狀RNA的高穩(wěn)定性使其在精漿等體液中可以被檢測，未來具有成為男性不育疾病標(biāo)志物的臨床價值。

　　2.3 環(huán)狀RNA與RSA

　　RSA是生殖醫(yī)學(xué)研究中的重要課題之一，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會將≥2次的妊娠失敗定義為RSA[30]。導(dǎo)致RSA的因素并不完全明確，基因表達(dá)異常是發(fā)生RSA的重要因素，故環(huán)狀RNA在RSA的病因及發(fā)病機(jī)制的深入研究中有著重要的作用。Qian等[31]對RSA孕婦與正常孕婦的絨毛膜組織中的環(huán)狀RNA表達(dá)進(jìn)行差異性分析，結(jié)果顯示，hsa＿circ＿104948、hsa＿circ＿104547等8種環(huán)狀RNA在兩組之間有顯著的差異性表達(dá)，進(jìn)一步分析表明，絨毛中環(huán)狀RNA的差異性表達(dá)可能與其充當(dāng)miRNA調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)水平的功能相關(guān)。目前對與RSA相關(guān)的環(huán)狀RNA的研究較少，未來仍有廣闊的研究空間。

　　3.1 妊娠合并癥

　　臨床產(chǎn)科常見的妊娠合并癥有妊娠期糖尿?。╣estation diabetes mellitus,GDM）、妊娠合并高血壓疾病、胎盤異常等，嚴(yán)重的妊娠合并癥可導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局，甚至威脅母兒生命。以環(huán)狀RNA的生物學(xué)特性在未來有可能用于早期預(yù)測妊娠合并癥的發(fā)生，從而指導(dǎo)臨床工作者得以提前預(yù)防或干預(yù)。子癇前期（preeclampsia,PE）具有發(fā)病迅速、病情進(jìn)展快等特點，在妊娠合并高血壓疾病中是造成不良母兒結(jié)局較多的一種[32]，有多項研究[33-35]從患有PE孕婦的血細(xì)胞或胎盤組織中篩選與正常孕婦組表達(dá)差異較大的環(huán)狀RNA，而Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)12種環(huán)狀RNA呈現(xiàn)明顯的差異性表達(dá)，其中hsa＿circ＿101222的表達(dá)差異更是高達(dá)10倍左右，提示其可能作為PE的診斷標(biāo)志物以輔助臨床，但Prefumo[36]也提出距離環(huán)狀RNA正式進(jìn)入臨床作為檢測指標(biāo)還有很多的困難需要克服。

　　GDM是指妊娠期首次發(fā)生任何程度的由糖耐量異常引起的高血糖，在中國的發(fā)病率高達(dá)14.8%[37]，其具體原因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、胰島素分泌等因素有關(guān)。近年有研究[38]通過檢測孕婦外周血中環(huán)狀RNA豐度表達(dá)發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦和正常孕婦有2678個差異表達(dá)倍數(shù)>2.0的環(huán)狀RNA，其中hsa＿circ＿0042852、hsa＿circ＿0004001兩種環(huán)狀RNA及其參與的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與調(diào)節(jié)能量代謝的信號通路相關(guān)，提示了環(huán)狀RNA可能參與調(diào)控GDM發(fā)病機(jī)制的某些代謝環(huán)節(jié)。Yan等[39]發(fā)現(xiàn)GDM孕婦胎盤絨毛中227種環(huán)狀RNA表達(dá)顯著增高，255種明顯降低，并存在大量的GDM發(fā)病相關(guān)的miRNA結(jié)合位點，提示環(huán)狀RNA的異常表達(dá)可能與GDM的發(fā)生相關(guān)。還有研究[40]檢測出GDM孕婦胎盤組織中有46個環(huán)狀RNA差異表達(dá)明顯，分析結(jié)果提示這些環(huán)狀RNA的來源基因與內(nèi)分泌抵抗以及晚期糖基化終產(chǎn)物受體通路（AGE-RAGE）有關(guān)，在多種糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用，并與GDM的不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。

　　3.2 產(chǎn)前診斷

　　胚胎發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，環(huán)狀RNA在胚胎發(fā)育過程中可能具有獨特而重要的功能，可作為研究胚胎發(fā)育不同階段的標(biāo)志物。Xu等[41]的研究系統(tǒng)檢測出了胎兒與成人各類組織中含有的環(huán)狀RNA表達(dá)水平并不相同。而在人類胎兒腦部的發(fā)育期間，環(huán)狀RNA在某些特殊區(qū)域富集較為明顯[42]。在臨床應(yīng)用中，隨著轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）技術(shù)的發(fā)展，以體液中的環(huán)狀RNA作為檢測指標(biāo)具有較強(qiáng)的發(fā)展?jié)摿翱刹僮餍?。目前?yīng)用廣泛的產(chǎn)前篩查主要使用全基因組測序?qū)W方法來研究人類三體征（包括13-三體、18-三體和21-三體綜合征），以鑒定這些特定非整倍性染色體中的每一個基因表達(dá)特征。林南新等[43-44]研究得到了13-三體綜合征患者臍帶血或母血中差異表達(dá)的環(huán)狀RNA，并推測hsa＿circ＿0002473、hsa＿circ＿0005 651等環(huán)狀RNA及其靶基因可能成為13-三體綜合征無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查診斷的新生物標(biāo)志物；而hsa＿circ＿0001649可能成為18-三體綜合征潛在的新標(biāo)志物[45]。常燕[46]的研究顯示hsa＿circ＿103112在21-三體綜合征患兒的臍帶血及其母體外周血均有顯著差異性表達(dá)，其靶基因USP25也與臨床癥狀的產(chǎn)生有關(guān)，可能成為21-三體綜合征的臨床標(biāo)志物。

　　因環(huán)狀RNA擁有廣泛性、穩(wěn)定性、特異性等生物學(xué)特性且具有調(diào)控基因表達(dá)的重要功能，近年來逐漸成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，但目前僅少量研究環(huán)狀RNA與人類生殖及妊娠相關(guān)。隨著生物信息及測序技術(shù)的發(fā)展，環(huán)狀RNA在人類繁衍、優(yōu)生優(yōu)育方面具有廣闊的研究價值及發(fā)展前景。

　　環(huán)狀RNA可以被分泌至細(xì)胞外環(huán)境中，可通過臨床普遍檢測標(biāo)本如血液、尿液、分泌物等檢測出來，用于臨床診斷或研究較為方便。目前的相關(guān)研究主要流程為找出患病組較正常組獨特上調(diào)或下降表達(dá)的某些環(huán)狀RNA，構(gòu)建環(huán)狀RNA-miRNA-mRNA相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，并分析其與某些蛋白或信號通路的關(guān)聯(lián)，從而揭示疾病的病理發(fā)病機(jī)制并期望以之作為生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床早期預(yù)測干預(yù)以及治療。但如何從大量差異表達(dá)的環(huán)狀RNA中較為準(zhǔn)確地篩選出與目標(biāo)疾病相關(guān)聯(lián)的某一個或幾個還是目前亟待改善的問題，實驗室的研究成果距離臨床應(yīng)用亦有很長的一段路要走，尚需生物技術(shù)與器材的繼續(xù)發(fā)展和對基因調(diào)控研究的繼續(xù)深入。研究人員對已知的差異調(diào)控的環(huán)狀RNA進(jìn)行深入挖掘及大數(shù)據(jù)分析可能促進(jìn)環(huán)狀RNA與疾病關(guān)系的進(jìn)一步確定，從而加快臨床應(yīng)用的步伐，這需要研究者們的共同努力。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1]Sanger HL,Klotz G,Riesner D,et al.Viroids are singlestranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1976,73(11):3852-3856.

　　[2]Arnberg AC,Van Ommen GJ,Grivell LA,et al.Some yeast mitochondrial RNAs are circular[J].Cell,1980,19(2):313-319.

　　[3]Cocquerelle C,Mascrez B,Hetuin D,et al.Mis-splicing yields circular RNA molecules[J].FASEB J,1993,7(1):155-160.

　　[4]Hsu MT,Coca-Prados M.Electron microscopic evidence for the circular form of RN A in the cytoplasm of eukaryotic cells[J].Nature,1979,280(5720):339-340.

　　[5]Liu L,Wang J,Khanabdali R,et al.Circular RNAs:Isolation,characterization and their potential role in diseases[J].RNA Biology,2017,14(12):1715-1721.

　　[6]Lyu D,Huang S.The emerging role and clinical implication of human exonic circular RNA[J].RNA Biol,2017,14(8):1000-1006.

　　[7]Jeck WR,Sorrentino JA,Wang K,et al.Circular RNAs are abundant,conserved,and associated with ALU repeats[J].RNA,2013,19(2):141-157.

　　[8]Conn SJ,Pillman KA,Toubia J,et al.The RNA binding protein quaking regulates formation of circRNAs[J].Cell,2015,160(6):1125-1134.

　　[9]Ashwal-Fluss R,Meyer M,Pamudurti NR,et al.circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing[J].Mol Cell,2014,56(1):55-66.

　　[10]Rybak-Wolf A,Stottmeister C,Glazar P,et al.Circular RNAs in the mammalian brain are highly abundant,conserved,and dynamically expressed[J].Mol Cell,2015,58(5):870-885.

　　[11]Dang Y,Yan L,Hu B,et al.Tracing the expression of circular RNAs in human pre-implantation embryos[J].Genome Biol,2016,17(1):130

　　[12]Qu S,Yang X,Li X,et al.Circular RNA:A new star of noncoding RNAs[J].Cancer Lett,2015,365(2):141-148.

　　[13]Ebert MS,Neilson JR,Sharp PA.MicroRNA sponges:competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells[J].Nat Methods,2007,4(9):721-726.

　　[14]Yao Q,Chen Y,Zhou X.The roles of microRNAs in epigenetic regulation[J].Curr Opin Chem Biol,2019,51(1):11-17.

　　[15]Du WW,Yang W,Liu E,et al.Foxo3 circular RNA retards cell cycle progression via forming ternary complexes with p21 and CDK2[J].Nucleic Acids Res,2016,44(6):2846-2858.

　　[16]Abe N,Matsumoto K,Nishihara M,et al.Rolling circle translation of circular RNA in living human cells[J].Sci Rep,2015,5:16 435.

　　[17]Che Q,Liu M,Xu J,et al.Characterization of circular RNA expression profiles in cumulus cells from patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2019,111(6):1243-1251.e1.

　　[18]Ma Z,Zhao H,Zhang Y,et al.Novel circular RNA expression in the cumulus cells of patients with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet,2019,299(6):1715-1725.

　　[19]Zhang C,Liu J,Lai M,et al.Circular RNA expression profiling of granulosa cells in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet,2019,300(2):431-440.

　　[20]Shen L,Zhang Y,Zhou W,et al.Circular RNA expression in ovarian endometriosis[J].Epigenomics,2018,10(5):559-572.

　　[21]Wang D,Luo Y,Wang G,et al.Circular RNA expression profiles and bioinformatics analysis in ovarian endometriosis[J].Mol Genet Genomic Med,2019,7(7):e00756.

　　[22]Zhang M,Wang S,Tang L,et al.Downregulated circular RNA hsa_circ_0067301 regulates epithelial-mesenchymal transition in endometriosis via the miR-141/Notch signaling pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2019,514(1):71-77.

　　[23]Liu L,Li L,Ma X,et al.Altered circular RNA expression in patients with repeated implantation failure[J].Cell Physiol Biochem,2017,44(1):303-313.

　　[24]Zhuang ZG,Zhang JA,Luo HL,et al.The circular RNA of peripheral blood mononuclear cells:Hsa_circ_0005836 as a new diagnostic biomarker and therapeutic target of active pulmonary tuberculosis[J].Mol Immunol,2017,90:264-272.

　　[25]Qian Z,Liu H,Li M,et al.Potential diagnostic power of blood circular RNA expression in active pulmonary tuberculosis[J].E Bio Med,2018,27:18-26.

　　[26]Huang ZK,Yao FY,Xu JQ,et al.Microarray expression profile of circular RNAs in peripheral blood mononuclear cells from active tuberculosis patients[J].Cell Physiol Bioch em,2018,45(3):1230-1240.

　　[27]Dong WW,Li HM,Qing XR,et al.Identification and characterization of human testis derived circular RNAs and their existence in seminal plasma[J].Sci Rep,2016,6:39 080.

　　[28]李穎.人精子環(huán)狀RNA表達(dá)特征及其與弱精癥的相關(guān)性研究[D].鄭州:鄭州大學(xué)，2019.

　　[29]張辰望.DAZ家族基因生殖特異表達(dá)的機(jī)制及保守性研究[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2015.

　　[30]Practice Committee of the American Society for Reproductive M.Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J].Fertil Steril,2012,98(5):1103-1111.

　　[31]Qian Y,Wang X,Ruan H,et al.Circular RNAs expressed in chorionic villi are probably involved in the occurrence of recurrent spontaneous abortion[J].Biomed Pharmacotherapy,2017,88:1154-1162.

　　[32]Lopez-Alarcon M,Montalvo-Velarde I,Vital-Reyes VS,et al.Serial determinations of asymmetric dimethylarginine and homocysteine during pregnancy to predict pre-eclampsia:a longitudinal study[J].BJOG,2015,122(12):1586-1592.

　　[33]Qian Y,Lu Y,Rui C,et al.Potential Significance of Circular RNA in Human Placental Tissue for Patients with Preeclampsia[J].Cell Physiol Biochem,2016,39(4):1380-1390.

　　[34]Zhang YG,Yang HL,Long Y,et al.Circular RNA in blood corpuscles combined with plasma protein factor for early prediction of pre-eclampsia[J].BJOG,2016,123(13):2113-2118.

　　[35]Deng N,Lei D,Huang J,et al.Circular RNA expression profiling identifies hsa_circ_0011460 as a novel molecule in severe preeclampsia[J].Pregnancy Hypertens,2019,17:216-225.

　　[36]Prefumo F.Circular RNA and pre-eclampsia:on the long road from the laboratory to the bedside[J].BJOG,2016,123(13):2119.

　　[37]Gao C,Sun X,Lu L,et al.Prevalence of gestational diabetes mellitus in mainland China:A systematic review and meta-analysis[J].J Diabetes Investig,2019,10(1):154-162.

　　[38]陳瑞華，楊紅玲，陳榮，等.妊娠期糖尿病孕婦血中環(huán)狀核糖核酸表達(dá)譜的巢式病例對照研究[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2019,22(4):255-260.

　　[39]Yan L,Feng J,Cheng F,et al.Circular RNA expression profiles in placental villi from women with gestational diabetes mellitus[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,498(4):743-750.

　　[40]王輝輝.環(huán)狀RNA在妊娠期糖尿病患者胎盤表達(dá)的研究[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2018.

　　[41]Xu T,Wu J,Han P,et al.Circular RNA expression profiles and features in human tissues:a study using RNA-seq data[J].BMC Genomics,2017,18(Suppl 6):680.

　　[42]Szabo L,Morey R,Palpant NJ,et al.Statistically based splicing detection reveals neural enrichment and tissuespecific induction of circular RNA during human fetal development[J].Genome Biol,2015,16:126.

　　[43]林南新，湯冬娥，龔蔚蔚，等.基于RNA-seq技術(shù)對13-三體綜合征臍帶血差異性表達(dá)環(huán)狀RNA研究[J].中國產(chǎn)前診斷雜志（電子版），2019,11(1):6-10.

　　[44]林南新.13-三體綜合征circRNA表達(dá)譜分析及其相關(guān)ceRNA網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建[D].桂林：廣西師范大學(xué)，2019.

　　[45]鄒耀霜，晏強(qiáng)，眭維國，等.環(huán)狀RNA在孕婦18-三體綜合征的鑒定與分析[J].中國產(chǎn)前診斷雜志（電子版），2018,10(1):15-19.

　　[46]常燕.唐氏綜合征母體胎源性CircRNA差異性表達(dá)譜及功能分析[D].桂林：廣西師范大學(xué)，2017.